Gli SPMs (Selective Pro-resolving Mediators) o proresolvine sono mediatori lipidici derivati da acidi grassi polinsaturi, prodotti nel sito dell'infiammazione a conclusione del processo infiammatorio acuto. Agiscono, non come antinfiammatori, ma come "gli unici segnali naturali agonisti della risoluzione", orchestrando numerosi meccanismi fisiologici predeterminati geneticamente e orientati al ritorno all'omeostasi sistemica e alla guarigione dei tessuti coinvolti. La classificazione delle proresolvine evidenzia un’attività specifica su ogni cellula del sistema immunitario, recettori specifici e meccanismi d’azione peculiari in risposta alle citochine.
Oltre 1.200 studi, negli ultimi 20 anni ci hanno fatto conoscere la “farmacologia della Risoluzione” e finalmente sono disponibili alcune formulazioni nutraceutiche che contengono questi principi attivi dalle incredibili potenzialità.

La scoperta dei mediatori della risoluzione si deve a Charles Serhan, un professore di della Harvard University. Il prof. Serhan studiava i metaboliti degli acidi grassi ω3 e ω6 e le loro interazioni con le cellule del sistema immunitario, focalizzandosi sulle sostanze a maggiore potenzialità che sono state battezzate come “SPMs” o “Selective pro-resolving mediators”.

Gli obiettivi della fase di risoluzione

La fase di risoluzione dell’infiammazione ha come obiettivi:

• La rimozione dei patogeni e dei loro frammenti cellulari
• Il ripristino della normale permeabilità vasale e della circolazione sanguigna locale
• La rigenerazione delle porzioni di tessuto danneggiato
• Il ripristino della normale temperatura corporea
• La normalizzazione delle vie del dolore

La risoluzione dell'infiammazione si accompagna con uno “switch” attivo dei mediatori presenti negli essudati.

Gli SPMs sono metaboliti che l’organismo produce a partire da acidi grassi Ω3 come l’EPA e il DHA e Ω6 come l’acido arachidonico.

Le proresolvine sono raggruppate in classi denominate serie: Lipoxine, Resolvine della serie D, Resolvine della serie E, Maresine. Ogni classe di proresolvine esercita attività diverse è ha target cellulari specifici. Mentre le maresine agiscono soprattutto sui neutrofili, sui monociti e sui macrofagi le protectine influenzano l’attività dei linfociti T e delle cellule della microglia (alcune delle quali sono analoghe ai magrofagi tissutali). Gli enterociti mucosali sono raggiunti solo dalle resolvine della serie E (derivate dall’EPA) mentre le cellule endoteliali dalle resolvine della serie D (derivate dal DHA).

I meccanismi d’azione con cui gli spm’s portano alla risoluzione dell’infiammazione sono i seguenti:

1. Inibizione del richiamo di neutrofili
2. Stimolo dell’attività delle TReg e dell’attività fagocitaria dei PMN
3. Stimolo della rigenerazione tissutale
4. Modulazione diretta delle vie del dolore
5. Stimolo della produzione di sostanze antiossidanti e peptidi battericidi
6. Polarizzazione del macrofagi in M2 e successivo:
   - Clearance dei neutrofili apoptotici, di frammenti tissutali danneggiati, e residui di patogeni
   - Stimolo della produzione di citochine antinfiammatorie IL10 e TGF-β

Protectine e maresine modulano l’attività dei linfociti T regolatori e l’attività fagocitaria dei polimorfonucleati (PMN). Queste attività sono state scoperte studiando il modello animale dell’asma allergico. I ricercatori hanno potuto verificare che le maresine, sia di produzione endogena che somministrate, favorivano la generazione ex-novo di cellule T regolatorie, le quali interagivano poi con le cellule del tessuto linfoide innato di tipo 2 (ILC2s) riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie in modalita Tgfβ mediata. Questi aspetti aprono importanti campi di applicazione clinica nel trattamento dell’asma e delle allergie. Le proresolvine riducono l’attivazione delle cellule CD4 e CD8 e la differenziazione delle cellule T in TH1 e TH17 modulando i recettori GPR32 e ALX/FPR e promuovono l’induzione di nuovi Treg sempre attraverso i recettori GPR32.

Stimolo della rigenerazione tissutale

In un elegante studio del 2019, Shi et al. hanno caricato le proresolvine della serie D1 in un innesto di tessuto per un by-pass aortico nel modello animale dimostrando la capacità del principio attivo di favorire la rigenerazione tissutale e di modulare l’infiammazione.
Altri studi in modelli animali di angioplastica o di trapianto venoso hanno confermato la capacità delle proresolvine di favorire la rigenerazione tissutale senza provocare iperplasia dell’intima o altre disregolazioni della divisione cellulare o della struttura dei tessuti vascolari.

Modulazione delle vie del dolore

Solo negli ultimi 5 anni si è cominciata a studiare l’azione delle pro-resolvine nella modulazione delle vie del dolore.

È stato dimostrato che le proresolvine hanno effetti analgesici in diversi modelli del dolore infiammatorio e neuropatico e che sono in grado di modulare i canali potenziali del recettore transitorio (TRP) coinvolti nella rilevazione e nell'induzione del dolore.

Polarizzazione dei macrofagi in funzione antinfiammatoria

I macrofagi possono assumono un fenotipo pro-infiammatorio durante le fasi di inizio e amplificazione del processo infiammatorio e contribuiscono alla produzione di citochine quali IL-1β e IL-6. La fase di risoluzione si caratterizza invece con una polarizzazione degli stessi macrofagi da fenotipo M1 a M2 caratterizzato da attività chiaramente pro-risolutive quali:

• La produzione di citochine antinfiammatorie (IL10, TGfβ)
• La fagocitosi cellule apoptotiche, un processo denominato anche efferocitosi, è essenziale per il mantenimento della normale omeostasi dei tessuti e un prerequisito per la risoluzione dell'infiammazione.

La ricerca clinica sulle proresolvine è stata molto limitata dalla difficoltà di reperimento dei principi attivi. Già a partire dai primi anni 2000 sono stati sviluppati processi di estrazione e purificazione dalle fonti naturali ma le metodiche non erano ancora brevettate e non c’era sufficiente conoscenza dei processi biochimici implicati. Nonostante queste difficoltà la ricerca è andata avanti ed è stata prodotta una notevole quantità di pubblicazioni sia sui modelli cellulari che su modelli animali.

I primi studi sui mediatori della risoluzione risalgono ai primi anni 2000 e sono ormai oltre 1200 (Fonte PUBMED Searh for SMP Selective proresolving mediators); tuttavia è solo negli ultimi 3 anni che sono state individuate fonti naturali e sviluppate apposite tecniche farmacologiche per ottenere oli di pesce concentrati in proresolvine.

Alcune evidenze sono recentemente ottenute da studi sull’uomo, dimostrando che la supplementazione di acidi grassi omega 3 standardizzati in 17-HDHA e 18HEPE (precursori dei mediatori specializzati della risoluzione -SPM) migliorano la qualità di vita con riduzione dell’intensità del dolore, depressione e ansia in soggetti affetti da dolore cronico.

Altre evidenze di efficacia sugli SPM si sono ottenute a partire dalla supplementazione di omega 3 e conseguente verifica della presenza e dell’azione dei precursori degli SPMs.

Le evidenze di efficacia ottenute in maniera indiretta, si sono riscontrate fornendo acidi grassi polinsaturi omega 3, da cui poi derivano le proresolvine. Si è osservato, in particolare, che fornendo una supplementazione di acidi grassi omega 3, in soggetti sani, si osserva un aumento significativo dei livelli di RvE1, 18-HEPE, 17-HDHA e 14-HDHA.

La via metabolica che porta alla produzione degli SPMs è molto complessa e sono presenti dei passaggi critici che costituiscono un importante fattore limitante. I passaggi meno efficienti sono quelli che portano alla produzione di EPA e DHA e poi alla produzione degli intermedi 18HEPE, 17HDHA, 14 HDHA per una limitata funzionalità enzimatica determinata geneticamente. Un altro fattore molto importante è la competizione per gli stessi enzimi delle vie metaboliche che portano alla produzione di ω3 e ω6 e delle relative citochine.

Lo scarso apporto dietetico di EPA e DHA e il funzionamento non ottimale della via metabolica dei mediatori della risoluzione possono in parte spiegare perché l’infiammazione tende così frequentemente a cronicizzare. Le altre cause principali sono le diete ricche di alimenti pro-infiammatori la conseguente disregolazione dell’ecosistema intestinale con perdita della funzione di barriera, l’eccesso di stress ossidativo.

Oggi è possibile, grazie al progresso delle tecniche farmacologiche, ottenere oli di pesce ricchi in EPA, DHA e pro-mediatori selettivi della risoluzione (SPMs) BIOIDENTICI in quantità di 9-15 volte maggiore rispetto all’olio di pesce. Questi principi attivi sono utilizzabili come ingredienti negli integratori alimentari. I tempi di risposta medi sono di qualche settimana anche se i primi benefici vengono generalmente riscontrati a partire dalla prima settimana dall’inizio del trattamento. Non ci sono particolari controindicazioni nell’uso degli SPMs se non l’allergia al pesce e/o ai crostacei.
Numerosi analogi delle proresolvine e agonisti dei recettori specifici sono in corso di sviluppo da parte delle principali aziende farmaceutiche mondiali.

La scoperta dei mediatori della risoluzione è frutto della ricerca di base sui meccanismi d’azione dell’aspirina a basso dosaggio sull’endotelio vascolare. Si è scoperto così che l’aspirina esercita un’azione iniibitoria notevolmente minore nei riguardi della lipossigenasi rispetto ai farmaci cortisonici e che invece favorisce l’acetilazione della ciclossigenasi (Cox) favorendo la produzione di proresolvine E1 (RvE1). In particolare, trattando il sito locale di infiammazione con aspirina a basso dosaggio, si osserva una migliore conversione di EPA in RvE1. Per questo motivo è ragionevole supporre che l’associazione delle proresolvine da EPA/DHA con dosaggi bassi di acido acetilsalicilico sia da preferire a quella con cortisonici o FANS ad alto dosaggio.

INTEGRATORI ALIMENTARI

MAURIZIO SALAMONE          VERONICA DI NARDO          FRANCESCA BUSA       

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