L’attività fisica rappresenta una modalità importante per aumentare il consumo energetico e perdere massa grassa, sebbene molte evidenze dimostrino che l'esercizio, da solo, non risulti essere sufficiente. Indipendentemente dalla perdita di peso, lo sport e l'esercizio fisico in generale giocano un ruolo di primaria importanza nel nostro stato di salute ed è ben noto come un esercizio regolare aiuti ad abbassare il rischio di malattie come i disturbi cardiovascolari, il diabete di tipo 2, l’ipertensione e le neoplasie. Una vita attiva, dal punto di vista fisico, induce un'ampia varietà di modificazioni molecolari in una moltitudine di tessuti bersaglio che, a loro volta, incidono sui cambiamenti funzionali del sistema cardiovascolare e di quello respiratorio. Questi cambiamenti molecolari agiscono sugli adattamenti e le modificazioni della forza muscolare, del sistema muscolo-scheletrico, del metabolismo aerobio ed anaerobio ed anche del sistema endocrino (1), rendendo non solo il nostro corpo più efficiente, ma anche più resistente alle malattie.

Il muscolo scheletrico rappresenta il modulatore centrale della “salute metabolica” di tutto il corpo e gli stili di vita, come l'esercizio e la dieta, hanno il loro target proprio nelle modificazioni metaboliche di questo tessuto. Tutto parte da una risposta ormonale all’esercizio che produce lo scatenarsi di una vera e propria “panoplia” ormonale. La mobilitazione dei substrati energetici, nel nostro organismo, dipende dall'integrazione fra neurotrasmettitori del sistema nervoso autonomo ed ormoni del sistema endocrino. La semplice contrazione di un muscolo sotto sforzo è sufficiente a generare una risposta a cascata che coinvolge il sistema cardiovascolare, il sistema nervoso, il sistema immunitario e molte altre attività metaboliche. Come effetto di un esercizio prolungato, certi ormoni verranno rilasciati in maggiori quantità, altri saranno soppressi. Nel tempo, tali cambiamenti producono, per esempio, aumento di massa muscolare e/o perdita di grasso, provocando modificazioni al metabolismo del glucosio, dei lipidi e degli aminoacidi.

L’esercizio comporta un incremento del cortisolo (ormone prodotto dalle ghiandole surrenali per far fronte allo stress) che ha una funzione determinante nella produzione di energia nel muscolo, a partire dal glucosio. Il cortisolo oltretutto esibisce un potente effetto antinfiammatorio che contrasta lo stress meccanico muscolare. Dopo circa mezz’ora di movimento il tasso di cortisolo diminuisce di nuovo, permettendo al corpo di trarre energia anche da grassi e proteine.

Gli ormoni adrenalina e noradrenalina vengono rilasciati soprattutto in caso di sforzi psichici e fisici. Essi fanno sì che aumenti la frequenza del battito cardiaco e la pressione sanguigna e che venga fornita energia privilegiando la muscolatura utilizzata. In sostanza, il rilascio selettivo di certi ormoni permette al nostro corpo di adattarsi allo sforzo. Durante l’esercizio tendono ad aumentare anche i cosiddetti “ormoni della felicità” come la dopamina e la serotonina, che fanno diminuire la percezione del dolore. Anche sostanze come gli endocannabinoidi, rilasciati durante l’attività fisica, soprattutto di resistenza, provocano un effetto psicoattivo. Gli endocannabinoidi sono sostanze prodotte dall’organismo che determinano un effetto di benessere e di euforia, simile a quello generato da alcune sostanze psicoattive.

Troppo allenamento può portare comunque a produrre un eccesso di cortisolo, con un aumento della pressione sanguigna, delle frequenza cardiaca, del rilascio di zucchero nel sangue. Un aumento eccessivo di cortisolo viene generato soprattutto da un’attività fisica ad alta intensità e per lungo tempo. Si rischia un incremento della resistenza all'insulina, riduzione della produzione di ormoni sessuali, con effetti a cascata sull'umore, sul comportamento, sul sonno, sulla concentrazione, sui livelli di energia, generando uno scompenso che produrrà effetti negativi sul peso.

Queste modificazioni indotte dall’esercizio potrebbero presentarsi come transitorie, con una risposta metabolica che si ripercuote sulla concentrazione di metaboliti e substrati nel torrente circolatorio e nelle nostre cellule solamente a ridosso dello sforzo fisico, per cui, i benefici dell’attività fisica potrebbero non essere duraturi.

Quale è allora la molla che può far assumere all’attività fisica degli importanti e duraturi benefici sulla nostra salute?

Dobbiamo considerare il nostro metabolismo in un’ottica più vasta, che parte dal genoma (la totalità dei nostri geni) per arrivare a determinare il fenotipo (caratteristiche biologiche manifeste) attraverso la trascrizione selettiva dei geni e la produzione dei metaboliti intermedi (metaboloma) e che risulta essere in funzione sia della dieta, sia dell’attività fisica (figura 1).

Il trascrittoma (la totalità dei geni trascritti cellulari o tissutali) ed il metaboloma rappresentano l’espressione tessuto-specifica dei geni che, in funzione delle variazioni che possono subire, determinano le nostre caratteristiche morfologiche e funzionali, nonché la condizione di salute o malattia. Condizioni patologiche come l'obesità e il diabete di tipo 2 comportano alterazioni a livello di espressione dei geni, e quindi sulla sintesi di molecole attive nelle cellule del muscolo scheletrico, causando modificazioni al metabolismo del glucosio, dei lipidi e degli aminoacidi (2).

Il ruolo del muscolo scheletrico nel metabolismo e nel controllo della glicemia è particolarmente importante. Questo organo è responsabile fino all'80% dell'intero assorbimento di glucosio indotto dall'insulina (ormone pancreatico deputato alla regolazione dei livelli di glucosio) e mostra una significativa risposta metabolica e funzionale alla dieta e all'attività fisica abituale. Come si generano quindi le modificazioni del nostro metabolismo attraverso l’esercizio? Come agiscono nel determinare condizioni di salute o malattia? 

Un ampio spettro di fattori ambientali, ad esempio l’alimentazione, l’esposizione a determinate sostanze chimiche, le sfide emotive o l’attività fisica, agiscono sul nostro metabolismo modificando l'espressione dei geni senza alterare però la sequenza del DNA (3). Si tratta dell’epigenoma ovvero la capacità di un individuo di reagire a un determinato stimolo regolando l'espressione dei propri geni. Le modificazione epigenetiche sono variazioni nella struttura chimico/fisica del DNA come la metilazione del DNA, le modificazioni covalenti degli Istoni, gli RNA non codificanti o miRNA (figura 2). 

Studi recenti suggeriscono come le caratteristiche epigenetiche siano abbastanza stabili e potrebbero essere trasmesse da una cellula alla cellula figlia e, se sono interessate le cellule germinali, potrebbero diventare ereditabili. Potremmo, quindi, non solamente ereditare le sequenze di DNA, ovvero il codice genetico, ma anche le variazioni della sua espressione che non sono codificate nella sua sequenza di basi. L’epigenoma determinerà così quello che viene definito il trascrittoma ovvero l’insieme dell’espressione dei geni in sequenze dei RNA messaggero (mRNA) e quindi nelle corrispondenti proteine di un intero organismo, di un particolare organo, tessuto o cellula a un dato stadio dello sviluppo dell’organismo o sotto particolari condizioni ambientali. 

L’insulina è un ormone basilare per regolare i livelli di glucosio nel sangue e nei tessuti insulino-sensibili (principalmente muscolo a riposo, leucociti e tessuto adiposo). Assumendo cibo il pancreas secerne insulina nel sangue per favorire l’ingresso del glucosio soprattutto nel tessuto muscolare ed adiposo. Nel diabete di tipo 2 (detto anche diabete dell’adulto) le cellule muscolari e gli adipociti non reagiscono all’insulina, nonostante l’aumento della sua produzione: il risultato è un alto livello di zucchero nel sangue (iperglicemia) che può portare a gravi complicazioni come neuropatie, malattie cardiache, nefropatia e retinopatia.

La resistenza all'insulina è definita come una ridotta capacità delle cellule di rispondere all'azione dell'insulina e di solito preannuncia l'inizio del diabete mellito di tipo 2, che è caratterizzato da iperglicemia e si verifica quando la funzione delle cellule beta del pancreas è compromessa.

Vari studi evidenziano che, nel muscolo scheletrico a seguito di un adattamento all’esercizio fisico, avvengono modificazioni fisiologiche e metaboliche associate al rimodellamento del profilo di metilazione (modificazioni epigenomiche) di geni coinvolti nel metabolismo del glucosio e dei lipidi (4). Tali studi suggeriscono che gli interventi sull'esercizio fisico possono avere un effetto sul miglioramento della sensibilità all'insulina attraverso modifiche epigenetiche collegate alla rigenerazione ed al rimodellamento del tessuto muscolare, alla biosintesi mitocondriale, alla regolazione dell'energia e delle vie di segnalazione del calcio. Queste modificazioni epigenetiche possono dipendere dalla durata e dal tipo di esercizio, dal genere ed anche dall’età dell’individuo. Oggi sono conosciute molte modificazioni epigenetiche indotte dall'esercizio che riguardano anche geni correlati a malattie cardiovascolari ed ad alterazioni del metabolismo lipidico.

Molti fattori di rischio come un’alimentazione non corretta, la sedentarietà e altri comportamenti legati agli stili di vita, giocano un ruolo importante nello sviluppo dei disordini metabolici. Le evidenze ci suggeriscono come la patogenesi delle malattie comporti variazioni all’espressione dei geni ed all’apparato enzimatico che modifica la cromatina, contribuendo a una persistente disregolazione del metabolismo.

Oltre a ciò, è molto probabile che il nostro epigenoma venga plasmato non solamente dalla nostra “storia” individuale in relazione allo stile di vita alimentare e di attività fisica, ma probabilmente anche attraverso le nostre esperienze emotive. Questa “memoria” epigenetica potrebbe determinare la reazione del nostro organismo ad uno specifico stimolo di allenamento/esercizio (5) e una migliore conoscenza di queste connessioni potrebbe permettere anche lo sviluppo di regimi di allenamento specifici, finalizzati al raggiungimento di uno stato di salute e di prestazioni sportive con la massima efficienza.

Oggi appare chiaro che la chiave di una buona salute risiede in un fine controllo dell’espressione genica. L’epigenetica sta diventando un’area di interesse fondamentale, non solo in funzione del benessere e della salute, le sue applicazioni potranno avere importanti sviluppi nel campo della medicina rigenerativa basata sul potenziale delle cellule staminali e sulle terapie geniche di molte malattie genetiche e neoplastiche.

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